มีหลายปัจจัยที่ทำให้อยุทธยาเสียเปรียบครับ แต่ในทางปฏิบัติแล้วปัจจัยเหล่านี้ไม่ได้มีผลทางตรงมากครับ

พระมหาธรรมราชาและหัวเมืองฝ่ายเหนือ
ซึ่งเริ่มขัดแย้งมาตั้งแต่หลังจบสงครามช้างเผือก พ.ศ.๒๑๐๖ ซึ่งตอนนั้นอยุทธยาน่าจะเสียสถานะเจ้าเอกราช(ราชาผู้เป็นเอก)ให้หงสาวดีไปแล้วดังที่พงศาวดารพม่ากล่าว(เสียช้างเผือก เสียพระโอรส) ซึ่งก็ปรากฏในหลักฐานฝั่งไทยว่าพระมหาธรรมราชา(ตอนนั้นน่าจะมีสถานะคล้ายๆ 'เจ้าสองฝ่ายฟ้า' ขึ้นกับทั้งหงสาวดีและอยุทธยา)ทรงมีอำนาจสิทธิขาดในหัวเมืองฝ่ายเหนือทั้งหมด ถึงขั้นว่าการแผ่นดินในอยุทธยาเองก็ตามถ้าพระมหาธรรมราชาจะสั่งอะไรพระมหินทราธิราชซึ่งครองอยุทธยาอยู่ต้องทำตาม

"ในขณะนั้น เมืองเหนือทั้งปวงเปนสิทธิ์แก่พระมหาธรรมราชา อนึ่งการแผ่นดินในกรุงพระนครศรีอยุทธยา พระมหาธรรมราชาก็ช่วยบำรุงแลบังคับบัญชาลงมาเปนประการใดไซร้ สมเด็จพระมหินทราธิราชเจ้าแผ่นดินก็ตรัสให้ทำตามกฎให้ลงมานั้นทุกประการ อยู่มาก็แค้นพระราชหฤไทย"

ซึ่งถ้าพระมหินทร์ยังทรงสถานะเป็น 'เจ้าเอกราช' อยู่ ไม่น่าจะเป็นไปได้ที่พระมหาธรรมราชาจะทรงสั่งการอะไรได้ จึงสันนิษฐานว่าอำนาจของพระมหาธรรมน่าจะมาจากหงสาวดีอีกต่อหนึ่ง และก็ปรากฏว่าพระมหาธรรมราชาทรงรับใช้พระเจ้าหงสาวดีอย่างเช่นส่งข่าวเรื่องพระเทพกษัตรีย์ ทำให้เกิดความขัดแย้งระหว่างอยุทธยาและพิษณุโลก ทางอยุทธยาก็ชักนำล้านช้างเข้ามา ทางพิษณุโลกก็ถูกบีบให้ไปเข้ากับหงสาวดีมากขึ้น  จนในที่สุดพระเจ้าบุเรงนองจึงทรงตั้งพระมหาธรรมราชาเป็น 'เจ้าฟ้าสองแคว' เข้าใจว่าเป็นการตั้งเหมือนกับเจ้าฟ้าไทใหญ่ที่เป็นประเทศราชของหงสาวดีทั้งหลาย ทำให้พิษณุโลกกับหัวเมืองฝ่ายเหนือตกเป็นของหงสาวดีอย่างแท้จริง

การที่พิษณุโลกไปเข้ากับหงสาวดีก็เป็นการตัดกำลังอยุทธยาคือ อยุทธยาไม่มีหัวเมืองทางเหนือรับศึกถ้าพทม่ายกมาทางด่านแม่ละเมา  หรือถ้าพม่าจะยกมาทางใต้ด่านพระเจดีย์สามองค์ก็ไม่มีหัวเมืองฝ่ายเหนือลงมาช่วยตีกระหนาบตามยุทธศาสตร์คีมหนีบ  กำลังและเสบียงของหัวเมืองฝ่ายเหนือทั้งหมดก็เป็นของหงสาวดี ในกรณีที่หงสาวดีถอนกำลังจากอยุทธยาไปก่อน ก็มีหัวเมืองฝ่ายเหนือเป็นฐานตั้งอยู่ได้

นอกจากนี้ พระมหาธรรมราชาเองน่าจะทรงรู้เกี่ยวกับยุทธศาสตร์ทางทหารของอยุทธยาดี ตามพงศาวดารปรากฏพระมหาธรรมราชาทรงทำหน้าที่ 'เสนาธิการ' แนะนำแผนการต่างๆให้พระเจ้าบุเรงนองหลายครั้ง เช่นอุบายลวงเอาตัวพระยารามว่าที่สมุหนายกแม่ทัพใหญ่อยุทธยา ช่วยแกะตราพระราชสีห์ปลอมหลอกให้ทัพล้านช้างที่จะมาช่วยอยุทธยาให้หลงกลจนถูกตีแตกพ่าย และที่สำคัญคือทรงเป็นต้นคิดทรงพระยาจักรีเข้าไปเป็นจารชนครับ


การเกณฑ์ไพร่พลรับศึก
การเกณฑ์คนเพื่อรับศึกครั้งนี้ของอยุทธยานับว่าด้อยประสิทธิภาพ โดยสามารถเกณฑ์ได้แต่หัวเมืองใกล้เคียงอยุทธยาเท่านั้น อีกหลายเมืองคนพากันหนีเข้าป่า เกณฑ์ได้แต่เจ้าเมืองและพลของเจ้าเมืองเท่านั้น

"พระเจ้าช้างเผือกและสมเด็จพระมหินทราธิราชแจ้งข่าว ก็ให้ขับพลเมืองนอกทั้งปวงเข้าพระนคร และได้แต่ในแขวงจังหวัดซึ่งอยู่ใกล้พระนครทั้งสี่แขวงนั้นประมาณส่วนหนึ่ง และซึ่งมิได้เข้ามานั้นออกอยู่ป่าเป็นอันมาก อนึ่งพลเมืองเล็กน้อยทั้งปวงมิได้เข้าพระนครและออกอยู่ป่ามาก ได้แต่ตัวเจ้าเมืองและพลสำหรับเจ้าเมืองนั้นเข้าพระนคร"


การบัญชาการรบป้องกันพระนคร
อิงตามพระราชพงศาวดารแล้ว สมเด็จพระมหินทราธิราชไม่ได้ทรงสนพระทัยการศึก ปล่อยให้ขุนนางรับผิดชอบกันเอง ซึ่งก็มีพระยารามเป็นแม่ทัพใหญ่ แต่ต่อมาพระยารามถอดใจคิดยอมแพ้ทำให้แม่ทัพนายกองคนอื่นๆเสื่อมศรัทธา นายทัพนายกองคนอื่นๆเลยต่างคนต่างบัญชาการรบกันเอาเอง แสดงถึงความไม่มีระบบพอสมควร

"เมื่อพระเจ้าช้างเผือกสวรรคตแล้ว สมเด็จพระมหินทราธิราชพระเจ้าแผ่นดินมิได้นำพาซึ่งการศึก แลเสด็จอยู่แต่ในพระราชวัง แลไว้การทั้งปวงแก่พระยารามให้บังคับบัญชาตรวจทหารทั้งปวง ผู้รักษาน่าที่รอบพระนคร ขณะนั้นพระยารามขี่คานหามทองเลียบน่าที่ มีมยุรฉัตรประดับซ้ายขวาแลธงไชยกระบี่อาวุธแห่น่า แลพลทหารอาสาแห่น่าหลังเปนหนั่นหนา แลพลถือปืนนกสับนั้น ๗๐๐ แลพระยารามเลียบน่าที่ทุกวันก็เห็นพลทหารออกรบชาวหงษาซึ่งพากันเข้ามานั้น...

จึงพระเจ้าหงษาให้ยกพลเข้ามาโดยถนนมุมเกาะแก้วนั้นแลเอาทัพเรือมากระหนาบ เอาปืนจ่ารงค์มณฑกนกสับรุมยิงทั้งทัพบกทัพเรือชิงเอามุมเกาะแก้วนั้น จึงชาวทหารอาสาซึ่งอยู่น่าที่มุมเกาะแก้วนั้น จะยิงรบพุ่งป้องกันมิได้ ก็พ่ายลงมายังค่ายซึ่งตั้งไว้นั้น ชาวหงษารุกเข้ามาทลายกำแพงมุมเกาะแก้วนั้นได้ ครั้นเสียมุมเกาะแก้วนั้น พระยารามก็สลดใจ จะบังคับบัญชาการศึกนั้นมิเปนสิทธิดุจก่อน ก็คิดด้วยท้าวพระยามุขมนตรีทั้งหลายว่าจะป้องกันสืบไปเห็นพ้นกำลัง แลจะแต่งออกเจรจาเปนไมตรี ท้าวพระยามุขมนตรีทั้งหลายก็ว่าซึ่งจะเปนไมตรีไซร้ แต่ยังมิได้รบกันเปนสามารถ แล ซึ่งได้รบพุ่งเปนสามารถ แลเสียรี้พลพระเจ้าหงษาเปนอันมากแล้วดังนี้ พระเจ้าหงษายังจะรับเปนไมตรีฤๅ ท้าวพระยาทั้งหลายก็มิฟังพระยารามซึ่งจะชวนเปนไมตรีนั้น แต่นั้นไปท้าวพระยามุขลูกขุนผู้ทหารทั้งปวงมิฟังบังคับบัญชาพระยาราม แลต่างคนต่างรบพุ่งข้าศึก สมเด็จพระมหินทราธิราชพระเจ้าแผ่นดินก็มิเอาพระไทยลงในการศึก แลละให้แต่มุขมนตรีทั้งหลายรบพุ่ง"

ยังโชคดีที่มีพระมหาเทพเป็นนายกองที่เข้มแข็ง จึงสามารถยันทัพหงสาวดีอยู่ได้เรื่อยมา จนกระทั่งพระยาจักรีเข้ามาเป็นจารชน พระมหาเทพก็ต้านหงสาวดีไม่ได้อีกต่อไปครับ


ความหวาดระแวงในหมู่เจ้านาย
สมเด็จพระมหินทราธิราชทรงให้สำเร็จโทษพระศรีเสาวราช พระอนุชา(พงศาวดารสมัยหลังว่าเป็นพระโอรส)ที่ออกมาช่วยรับศึกอย่างเข้มแข็ง เพียงเพราะระแวงว่าจะเป็นกบฏ ทำให้แม่ทัพนายกองพากันท้อใจจำนวนมาก

"ขณะนั้นพระเจ้าลูกเธอพระศรีเสาวราชถือพล ๑๕๐๐๐ ตั้งเป็นกองกลางอยู่ ณ ท้องสนามหลวง ถ้าเจ้าหน้าที่มาทูลว่า ข้าศึกหักหาญด้านใดหนัก ก็มิได้กราบทูลพระราชบิดาก่อน แต่งทหารให้ไปช่วยรบพุ่งทุกครั้ง ส่วนสมเด็จพระมหินทราธิราชเจ้าแผ่นดินมิได้เอาพระทัยใส่ในการศึก อยู่มาคิดแคลงพระเจ้าลูกเธอพระศรีเสาวราช ว่าการศึกหนักเบามิได้มาแจ้งก่อน ทำแต่โดยอำเภอใจ จึ่งให้หาพระศรีเสาวราชเข้ามาว่าแล้วสั่งพระยาธรรมมาให้เอาตัวพระศรีเสาวราชไปล้างเสีย ณ วัดพระราม ข้าราชการนายทัพนายกองทหารทั้งปวงก็เสียใจ แต่เหตุว่ารักบุตรภรรยาอยู่ ก็อุตส่าห์รบป้องกันไว้ทุกหน้าที่"


ปราการเมืองอยุทธยา
สมัยนั้นคูเมืองฝั่งตะวันออกหรือคูขื่อหน้ายังเป็นคูน้ำธรรมดา ไม่ได้เป็นแม่น้ำเหมือนอีกสามด้าน นอกจากนี้กำแพงเมืองก็ยังตั้งมาไม่ถึงคูขื่อหน้า ทำให้หงสาวดีสามารถยกทัพข้ามคูไปยึดครองพื้นที่ได้


กองหงสาวดี
หงสาวดีมีไพร่พลมหาศาลเกณฑ์มาจากประเทศราชน้อยใหญ่ทั้งหัวเมืองมอญ ไทใหญ่ ล้านนา  ยกมาเป็นทัพกษัตริย์ ๕ ทัพ รวมพลตามพงศาวดารพม่า ๕๔๖๐๐๐ (ถ้าจะเชื่อตามพงศาวดารพม่าซึ่งอาจจะมากเกินจริง ถ้าตามพงศาวดารไทยก็เก้าแสนถึงหนึ่งล้าน) ด้วยไพร่พลมหาศาลก็ทำให้มีกำลังสามารถรบต่อเนื่องได้เรื่อยๆ แม้จะถูกปืนใหญ่จากอยุทธยาตายไปก็สามารถมีกำลังทดแทนได้ตลอดจนสามารถประชิดติดกำแพงเมืองได้  นอกจากนี้ปรากฏว่าพระเจ้าบุเรงนองทรงเด็ดขาดในเรื่องการบัญชาการรบ หากแม่ทัพนายกองคนไหนทำพลาดก็อาจจโดนลงอาญาถึงตายได้ ไม่เว้นแม้แต่พระอนุชาอย่างพระเจ้าแปร สะโตธรรมราชาที่เกือบจะถูกประหารเพราะทำพลาดครับ


แต่ปัจจัยที่ได้กล่าวมาข้างต้น ในทางปฏิบัติไม่ได้มีผลโดยตรงมาก เพราะอยุทธยามีจุดแข็งที่เหนือกว่าอยู่ที่ปราการธรรมชาติที่แข็งแกร่ง แม้ว่าจะโดนปัจจัยที่ว่าๆมาไปหมดแล้ว อยุทธยาก็ยังสามารถยันทัพหงสาวดีอยู่ได้จนน้ำใกล้จะหลาก  ไม่ปรากฏหลักฐานว่าหงสาวดีมีการวางแผนเตรียมรับมือน้ำเหมือนพม่าสมัยเสียกรุงครั้งที่ ๒ โดยปกติแล้วจึงต้องถอยหนีน้ำไปและอยุทธยาก็คงจะฟื้นตัวได้ ด้วยเหตุนี้พระเจ้าบุเรงนองจึงต้องเร่งเผด็จศึกก่อนน้ำหลากโดยการส่งพระยาจักรีเข้าไปเป็นจารชนนั่นเองครับ โดยให้พระยาจักรีวางกำลังทหารให้เอื้อต่อการโจมตีของหงสาวดีจนกระทั่งเสียกรุงในที่สุดครับ