หลังจากพระเจ้าตะเบ็งชเวตี้เสด็จกลับมาหงสาวดีแล้ว  มีกองทัพเรือฝรั่งโปรตุเกสจากเมืองมะละกายกทัพไปตีเมืองอะเจะห์ แต่สู้ไม่ได้แตกหนีเข้ามายังเมืองเมาะตะมะ เจ้าเมืองเมาะตะมะจึงนำชาวโปรตุเกสเหล่านั้นส่งมาถวายที่หงสาวดี หลานชายเจ้าเมืองโปรตุเกสกลายเป็นที่โปรดปรานของพระเจ้าตะเบ็งชเวตี้เนื่องจากได้นำอาวุธปืนไฟขึ้นถวาย   พระองค์ทรงเสด็จออกล่าสัตว์กับฝรั่งผู้นี้เป็นประจำ และยังพระราชทานนางกำนัลให้เป็นภรรยาด้วย

ฝรั่งคนนี้ติดสินบนให้ทำอาหารฝรั่งและจัดเหล้าองุ่นขึ้นถวาย ทำให้พระเจ้าตะเบ็งชเวตี้ทรงติดเสวยอย่างหนักจนถึงขั้นเรียกฝรั่งผู้นั้นมาดื่มด้วยกันบนพระแท่นราชบัลลังก์ ภายหลังก็จัดเหล้าผสมน้ำผึ้งถวายทำให้พระเจ้าตะเบ็งชเวตี้เสียพระจริตไป   ทรงหลงเชื่อคำเพ็ดทูลสั่งประหารคนบริสุทธิ์จำนวนมาก   พระเจ้าบุเรงนองที่เป็นพระมหาอุปราชาจึงพยายามกราบทูลตักเตือน แต่พระเจ้าตะเบ็งชเวตี้ไม่สนพระทัย มอบราชกิจต่างๆ ให้พระเจ้าบุเรงนองดูแลแทน ในขณะที่พระองค์ขอเสวยสุขหาความรื่นรมย์   พระเจ้าบุเรงนองให้จัดคนไว้เฝ้าพระเจ้าตะเบ็งชเวตี้ ถ้าเกิดเหตุสั่งประหารคนบริสุทธิ์จะทรงจัดการไม่ให้เกิดการประหารขึ้น

เหล่าเสนาบดีพม่า มอญ และไทใหญ่ ต่างทูลขอให้พระเจ้าบุเรงนองขึ้นครองราชสมบัติแทน แต่พระเจ้าบุเรงนองทรงปฏิเสธ รับสั่งว่ายังทรงจงรักภักดีอยู่  หลังจากนั้นก็ทรงมอบสินบนให้ฝรั่งนั้นออกไปจากพระราชอาณาจักรเป็นการตัดปัญหา



อย่างไรก็ตามความวุ่นวายได้เกิดขึ้นแล้ว  ใน พ.ศ. ๒๐๙๒ มีพระมอญรูปหนึ่งเป็นโอรสของพญาราม (ဗညားရံ) อดีตพระเจ้าหงสาวดี ได้ลาสิกขาออกมารวบรวมผู้คนก่อกบฏ แล้วตั้งตนเป็นเจ้านามว่า สมิงทอรามะ (သမိန်ထောရာမ) ขยายอำนาจมาจนยึดเมืองตะโกง (ย่างกุ้ง) และเมืองทะละในหัวเมืองมอญได้  พระเจ้าตะเบ็งชเวตี้จึงส่งพระเจ้าบุเรงนองไปปราบปราม   แต่พระเจ้าบุเรงนองไม่วางพระทัย จึงโปรดให้เจ้าลครอิน (စောလကွန်းအိန်) เจ้าเมืองเมาะตะมะผู้เป็นขุนนางคนสำคัญคอยอยู่รักษาพระเจ้าตะเบ็งชเวตี้

ในระหว่าง สมิงจอถุต (သမိန်စောထွတ်) เจ้าเมืองสะโตงได้ชักนำให้พระเจ้าตะเบ็งชเวตี้เสด็จไปคล้องช้างเผือกที่แถบเมืองเมาะตะมะ ตั้งค่ายที่ปันตะนอ (ပန်းတနော်)   แต่สมิงจอถุตแอบร่วมมือกับสมิงทอรามะอยู่ลับๆ  เมื่อสบโอกาสก็ลอบปลงพระชนม์พระเจ้าตะเบ็งชเวตี้ในวันแรม ๑ ค่ำ เดือนกะโส่ง จุลศักราช ๙๑๒ (๓๐ เมษายน พ.ศ. ๒๐๙๓)   สมิงจอถุตสถาปนาตนเป็นกษัตริย์นามว่า สมิงจักกะวอ (သမိန်စက္ကဝေါ) ที่เมืองสะโตง แล้วไปยึดครองกรุงหงสาวดี


ในเวลานั้นพระเจ้าบุเรงนองกำลังรบกับกบฏมอญของสมิงทอรามะอยู่ที่เมืองทะละ    กรุงหงสาวดีมีสีหสู (သီဟသူ) อนุชาต่างมารดาของบุเรงนองรักษาอยู่   แต่เมื่อได้ข่าวว่ากองทัพสมิงจักกะวอยกมาจึงหลบหนีไปอยู่ที่เมืองเกตุมดี (ตองอู) แล้วสถาปนาตนเป็นกษัตริย์ ทรงพระนามว่า มังของ (မင်းခေါင်)   ส่วนพระเจ้าแปรสะโตธรรมราชา (သတိုးဓမ္မရာဇာ) ก็ก่อกบฏสถาปนาตนเป็นกษัตริย์ทรงพระนาม สะโตสู (သတိုးသူ)  อาณาจักรที่พระเจ้าตะเบ็งชเวตี้ทรงสร้างไว้จึงแตกเป็นเสี่ยงๆ

ฝ่ายพระเจ้าบุเรงนองทรงทราบ เห็นว่าจะตั้งมั่นอยู่ในเมืองทะละซึ่งเป็นหัวเมืองมอญจะไม่มั่นคง จึงถอนทหารขึ้นไปเมืองเกตุมดีที่เป็นฐานอำนาจดั้งเดิมของพม่า โดยมีเสนาบดีมอญหลายหัวเมืองยอมสวามิภักดิ์ต่อพระองค์จำนวนมาก    แต่เมื่อใกล้ถึงเมืองตองอูจึงทราบข่าวพระอนุชาเป็นกบฏ  พระองค์จึงประทับตั้งมั่นอยู่ห่างเมืองเกตุมดีเล็กน้อย แล้วทรงเปลี่ยนชื่อสถานที่ประทับเป็น ไชยวดี (ဇေယျဝတီ) ประกาศพระองค์เป็นกษัตริย์  

ทางเมืองหงสาวดี สมิงจักกะวอปกครองอย่างเป็นทรราชอยู่ได้ประมาณสามเดือน ชาวเมืองหงสาวดีจึงไปเชิญสมิงทอรามะมายึดอำนาจ   สมิงทอรามะสามารถแผ่อิทธิพลปกครองเมืองหงสาวดีและหัวเมืองมอญใกล้เคียงไว้ได้ ถึงกระนั้นก็มีขุนนางและราษฎรในแถบเมืองหงสาวดี เมาะตะมะ รวมถึงคนจากเมืองตองอูเองที่แอบหนีมาเข้ากับพระเจ้าบุเรงนองหลายพันคน

ในวันอังคารขึ้นสองค่ำ เดือนด่อตะลีน จุลศักราช ๙๑๒ (เดือนกันยายน พ.ศ. ๒๐๙๓) พระเจ้าบุเรงนองเสด็จไปตีเมืองเกตุมดี ใช้เวลาล้อมเมืองอยู่ ๔ เดือน  จนถึงวันอาทิตย์ ขึ้นห้าค่ำ เดือนตะโบดเว (๑๑ มกราคม พ.ศ. ๒๐๙๔) มังของและข้าราชการเมืองเกตุมดียอมสวามิภักดิ์  พระเจ้าบุเรงนองไม่ทรงเอาผิดพระอนุชาและโปรดให้เป็นพระเจ้าตองอูไปตามเดิม  หลังจากนั้นจึงทรงประกอบพระราชพิธีราชาภิเษกเป็นกษัตริย์ในเมืองเกตุมดี


ต่อมาพระองค์ก็ยกทัพไปตีเมืองเมืองแปร แต่ไม่สำเร็จเนื่องจากมีกำแพงแข็งแกร่ง และมีอาวุธปืนใหญ่ปืนไฟจำนวนมาก จึงเปลี่ยนยุทธวิธีถอนกำลังชั่วคราวแล้วยกทัพไปยึดครองหัวเมืองรอบๆ จำนวนมากก่อน  เจ้าเมืองส่วนใหญ่ยอมสวามิภักดิ์โดยไม่สู้รบ  แล้วย้อนกลับมาตีเมืองแปรอีกครั้ง ใช้เวลาสัปดาห์กว่าๆ ก็ตีแตกในวันแรม เดือนด่อตะลีน จุลศักราช ๙๑๓ (ปลายเดือนสิงหาคม พ.ศ. ๒๐๙๔) จับพระเจ้าแปรสะโตสูสำเร็จโทษ แล้วตั้งสะโตธรรมราชาพระอนุชาของพระองค์เป็นพระเจ้าแปรแทน

หลังจากเมืองแปรแตก เจ้าเมืองอื่นหลายเมืองต่างพาขอสวามิภักดิ์ จึงทรงขยายอำนาจไปแถบเมืองพุกาม เมืองพุกามต่อต้านไม่นานก็ยอมแพ้ ทรงตั้งมังจีสู พระเจ้าอาเป็นพระเจ้าพุกาม  พระองค์เตรียมจะยกขึ้นไปตีอังวะต่อ แต่ได้ข่าวว่าหงสาวดียกกำลังขึ้นมารุกรานตองอูจึงถอนกำลังกลับ  หลังจากนั้นไม่นาน พระเจ้านรปติเมืองปาย (မိုးဗြဲ နရပတိ) แห่งอังวะรบแพ้จีสูกฺยอถาง (စည်သူကျော်ထင်) แห่งเมืองสะกาย จึงพาครอบครัวอพยพมาสวามิภักดิ์พระเจ้าบุเรงนอง

พ.ศ. ๒๐๙๕ พระเจ้าบุเรงนองทรงยกทัพไปตีเมืองหงสาวดี ครั้งนั้นสมิงทอรามะท้าพระเจ้าบุเรงนองกระทำยุทธหัตถีตัวต่อตัว แต่พระเจ้าบุเรงนองเป็นฝ่ายชนะต้องหลบหนีไป  พระเจ้าบุเรงนองจึงทรงยึดครองหัวเมืองมอญสำคัญทั้งสามคือหงสาวดี เมาะตะมะ และพะสิม รวมถึงหัวเมืองน้อยต่างๆ ได้สำเร็จ กอบกู้อาณาจักรในสมัยพระเจ้าตะเบ็งชเวตี้กลับคืนมาได้ทั้งหมด   ส่วนสมิงทอรามะถูกจับตัวมาสำเร็จโทษในภายหลังครับ