การเสียกรุงศรีอยุทธยามีสาเหตุจาก "พหุปัจจัย" (multifactor) ซึ่งเราคงมาสามารถกล่าวโทษแต่กษัตริย์กรุงศรีอยุทธยา แต่เป็นเรื่องของระบบการปกครองที่ส่งผลต่อการเกณฑ์ไพร่พลและเรื่องยุทธศาสตร์การป้องกันพระนคร รวมถึงปัจจัยภายนอกที่เข้ามาส่งผล ในที่นี้คือการเรืองอำนาจของพม่าราชวงศ์อลองพญา

ถึงแม้ว่าเจ้าฟ้าธรรมธิเบศรจะไม่ถูกลงอาญาจนสิ้นพระชนม์แล้วได้เป็นพระเจ้าแผ่นดินต่อมา ก็ไม่แน่ว่าจะทรงมียุทธศาสตร์ป้องกันที่ดีกว่าพระเจ้าเอกทัศน์ ซึ่งถ้าพูดถึงยุทธศาสตร์การป้องกันพระนครโดยใช้ปราการธรรมชาติเป็นฐานก็นับได้ว่าเต็มที่แล้ว คือยันได้นานถึง ๑๔ เดือน นับว่านานกว่าสมัยใดๆ แต่จุดพลิกผันคือทัพพม่าไม่ยอมหนีน้ำ และระบบการปกครองของอยุทธยาเองที่ไม่เอื้อต่อการเกณฑ์ไพร่พลหัวเมืองมาช่วยตีกระหนาบพม่า ส่งผลให้พม่าตั้งรับได้อยู่นานจนสามารถบุกเข้ากรุงได้

หลายคนนิยมกล่าวกันว่าเจ้าฟ้าธรรมธิเบศรมีพระปรีชาสามารถจนถึงกับกล่าวว่าหากได้เป็นกษัตริย์แล้วกรุงจะไม่เสีย แต่ถ้าวิเคราะห์จากหลักฐานจริงๆ ผลงานที่ทรงโดดเด่นก็มีแต่ทางวรรณกรรม ทรงได้เป็นแม่กองรับผิดชอบบูรณะปราสาทหรือพระอารามบ้าง และอาจมีสัมพันธ์ที่ดีกับทางตะวันตกอยู่ แต่สิ่งเหล่านี้ไม่สามารถใช้เป็นหลักประกันได้เลยว่าหากได้ทรงรับผิดชอบป้องกันพระนครแล้วกรุงจะไม่เสียหรือมีพระปรีชาสามารถสูงพอจะวางยุทธศาสตร์ที่มีประสิทธิภาพสูงกว่าได้ เพราะปัญหามันอยู่ในระบบการเกณฑ์ไพร่ซึ่งมีผลมาหลายชั่วคนแล้วครับ